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基于新靶標CBP的抗前列腺癌藥物研究獲進展 可有效抑制腫瘤生長

來源:中國科學報 時間:2022-02-10 13:50:34

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員許永課題組在基于新靶標CBP【CREB (cAMP responsive element binding protein) binding protein】的抗前列腺癌藥物研究中取得新進展。相關研究近日發表于《藥物化學雜志》的Epigenetics??稀TS永課題組的向秋萍、王超和吳天幫為該論文共同第一作者,許永為通訊作者。

前列腺癌是一種雄激素依賴性的惡性腫瘤,極大地威脅著男性的健康?,F有的治療前列腺癌藥物均很快出現耐藥問題。因此,臨床上急需開展基于新靶點、新機制的抗前列腺癌藥物研究。為了解決上述問題,許永課題組針對前列腺癌治療新靶標CBP設計合成了新型小分子抑制劑,代表性分子Y08284有望治療耐藥性前列腺癌。

CBP是AR(雄激素受體)的共激活因子,與前列腺癌的發生發展密切相關。近年來,Genentech和Cell Centric等制藥公司投入了大量精力開發針對CBP的小分子抑制劑。其中,Cell Centric公司開發的CCS1477是目前唯一進入臨床的CBP抑制劑。目前,尚無靶向CBP的小分子上市。

許永課題組長期致力于CBP小分子抑制劑的研究,并取得了系統性成果。此次研究結合計算機輔助藥物設計和藥物化學改造對前期獲得的化合物Y08175進行結構優化,最終得到了成藥性良好的化合物Y08284。Y08284可顯著抑制CBP蛋白活性(IC50 = 4.21 nM),同時表現出良好的藥代動力學性質(F = 25.9%)。Y08284可有效抑制多種前列腺癌細胞系的增殖,同時可以抑制AR及AR下游基因的表達。在22Rv1前列腺癌小鼠移植瘤實驗中,Y08284可有效抑制腫瘤的生長(PO, TGI=78%; IP, TGI=88%)。

該研究為前列腺癌及其臨床耐藥提供了一種新的候選化合物。

據悉,該研究工作得到了中國科學院科技服務網絡計劃(STS計劃)區域重點項目、國家重點研發計劃、國家自然科學基金青年基金、中國博士后科學基金面上項目、廣東省自然科學基金面上項目和廣州市基礎研究項目的支持。

責任編輯:

標簽: 靶標CBP 抗前列腺癌 藥物研究 耐藥性問題

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